我专家破解衰老细胞维持机制 丙酮酸脱氢酶成抗衰新靶点

近日，哈尔滨医科大学周春水教授科研团队首次证实丙酮酸脱氢酶是抗细胞衰老的强力靶点，相关研究成果日前在线发表于国际期刊《衰老细胞》，为抗衰老及衰老相关疾病治疗新药研发提供了重要的理论依据和核心靶点。

细胞衰老的蓄积是机体衰老的最重要原因，也与肿瘤等衰老相关疾病的发生发展密切相关，选择性清除衰老细胞成为抗衰老研究的重要方向。目前已有多款衰老细胞清除药物研发问世，但因靶点特异性不足，普遍存在副作用大、清除效率低的问题，亟待挖掘衰老细胞的特异性表型，为新型抗衰老药物研发提供精准方向。

其中，DNA损伤等多种应激状态引发的应激诱导性衰老，已成为机体衰老的重要诱因。为深入解析衰老细胞的内部特征，研究团队建立了电离辐射诱导的衰老成纤维BJ细胞模型，通过定量蛋白组学分析技术，精准筛选出178种在衰老细胞中丰度变化超4倍的蛋白。经进一步的信号通路分析和功能验证，研究人员发现，低水平的糖代谢和低丰度的分子伴侣家族，是衰老成纤维细胞最显著的特异性特征。

在此基础上，团队开展了靶向干预实验。结果显示，抑制丙酮酸脱氢酶、谷氨酰胺分解酶或分子伴侣Hsp90蛋白的活性，均能实现对衰老成纤维细胞的选择性杀伤，这证实了三羧酸循环以及分子伴侣蛋白是衰老细胞生存和维持的必要条件。与此同时，研究团队发现联合用药的协同效应——将丙酮酸脱氢酶抑制剂与分子伴侣Hsp90蛋白抑制剂联合使用后，不仅大幅提升了对衰老细胞的选择性杀伤效率，还在动物实验中取得了显著成效，由此明显改善了D-半乳糖诱导的衰老小鼠的身体机能。这一结果充分验证了丙酮酸脱氢酶在抗衰老中的核心作用，也为联合用药研发提供了重要思路。

作为本项研究的合作者，哈尔滨医科大学附属第二医院杨宇教授表示，以往细胞衰老研究多聚焦于衰老相关分泌表型及基因转录重编程，对衰老细胞内部的蛋白变化特征了解甚少。团队借助定量蛋白组学技术，首次揭示了丙酮酸脱氢酶的抗衰老靶点价值，既填补了相关研究空白，还为新型抗衰老药物研发、恶性肿瘤治疗以及其他衰老相关疾病的改善打开了新的突破口。