我研究团队首次发现套索肽天然产物的迭代修饰

记者3月25日从兰州大学获悉，该校董世辉、雷东升、罗尚文和彭勇组成的学科交叉团队，在天然产物生物合成领域取得重要进展，首次揭示了广泛存在的乙酰转移酶可对复杂三维“套索肽”进行迭代酰化修饰。相关研究成果近日发表于国际期刊《自然·化学生物学》。

核糖体合成与翻译后修饰多肽（核糖体肽）是药物发现的重要先导分子来源，其生物合成常通过迭代催化作用增强其结构和生物学多样性。传统上，迭代修饰酶通常在线性前体肽上安装多个翻译后修饰，而难以作用于已形成复杂三维结构的成熟核糖体肽。

“套索肽是一类具有独特轮烷样结构的核糖体肽，其羧基端线性肽段穿过一个内酰胺大环，形成复杂的三维构型，此前尚无迭代修饰酶被证明能对其直接进行修饰。”团队主要成员、兰州大学化学化工学院天然产物化学全国重点实验室教授董世辉介绍。

研究团队发现，一类丰富的GCN5相关的N-乙酰转移酶能够依次且连续地对套索肽结构中环外和环上的两个赖氨酸进行乙酰化，与典型的后修饰酶对线性多肽的迭代修饰不同。

通过高分辨率冷冻电子显微镜技术以及酶学重组方法，团队阐述了关键酶IatT与“套索肽”的结合口袋，并确定了参与区分两步不同乙酰化的关键氨基酸残基。基于IatT与乙酰基的识别位点结构，对酰基结合口袋进行工程化扩大，成功实现了长链酰基的引入，创制出一类新型核糖体脂肽——脂化套索肽。

“该工程策略可应用于任何编码GNAT的核糖体肽生物合成基因簇，为生成自然界不存在的核糖体脂肽提供了通用途径。”董世辉表示，这一发现不仅拓展了GNAT超家族的催化多样性，也为天然产物的结构多样化提供了新思路。